Principaux sujets de recherche de notre équipe :
1) Evaluation in vitro et in vivo des
propriétés antitumorales des dérivés de la pyrido[1’,2’ :1,2]imidazo[4,5-h]quinazoline,
de l’imiquimod et du morfozol
Mots clés : cultures cellulaires, cytotoxicité, souris
nude, mode d’action, pharmacocinétique.
Nous travaillons en collaboration avec le laboratoire de
chimie organique de la Faculté de Pharmacie de Montpellier et la Société
Russe ASGL Research Laboratories (contact Pr B Pau) dans le cadre de l’évaluation
du potentiel cytotoxique de nouvelles molécules (pharmacomodulation). En
particulier sur les dérivés pyrido[1’,2’ :1,2]imidazo[4,5-h]quinazoline,
nous avons mis en évidence le rôle de différents groupements sur la
cytotoxicité de cellules cancéreuses de lignées cancéreuses d’origine
humaine. Des tests sur souris nude ont été réalisés et le mode d’action
a été déterminé. Des travaux sont en cours sur le morfozol (travaux sur la
souris nude xénogreffées) et les dérivés de l’imiquimod (travaux sur les
lignées cellulaires). L’imiqumod, appartient à la famille des
imidazoquinoline et a montré des effets intéressants sur différentes
lignées cellulaires.
2) Optimisation des thérapeutiques par la
pharmacocinétique et la pharmacogénétique : choix du médicament, de
la posologie et des modalités d’administration.
Mots clés : HPLC, LC-MS, PCR, pharmacocinétique de
population, métabolisme
2–1 5 Fluorouracile
Le 5 Fluorouracile appartient à la famille des
anti-métabolites. Malgré son grand âge, il reste un médicament de
référence dans le traitement des cancers digestifs, en particulier le cancer
du côlon. Nous avons étudié le devenir de cette molécule dans l’organisme
depuis plusieurs années. Après avoir mis au point une méthode de dosage par
HPLC, nous avons réalisé plusieurs études de pharmacocinétique de cette
molécule (Dr M. Ychou). nous avons publié une analyse de population de cette
molécule ou nous avons mis en évidence des fluctuations nycthémérales. Le
modèle de population proposé prend en compte ces variations. Le 5 Fu passe
en quantité importante dans la salive, cependant la relation entre
concentration salivaire et plasmatique est faible. Nous avons constaté une
bonne corrélation entre concentration salivaire et la gradation des mucites
(toxicité très fréquente lors de l’utilisation de cette molécule en
perfusion continue). Ensuite, sur le protocole LV5FU2 associant le 5Fu avec l’acide
folinique, protocole de référence il y a quelques années, nous avons
réalisé une étude d’adaptation de posologie du 5 Fu. Les prélèvements
étaient réalisés lors de la première cure de chimiothérapie et un
posologie adaptée par rapport à une fourchette thérapeutique était
proposée au clinicien pour les cures suivantes. La plupart des patients ont
vu leur dose de 5 Fu augmenter. Les résultats, avec une toxicité limitée,
ont permis d’obtenir des taux de réponse de l’ordre de 45%, c’est à
dire de l’ordre des taux obtenus actuellement lors de l’utilisation de
protocoles associant 5 Fu avec des nouvelles molécules telles l’irinotécan
et l’oxaliplatine. Une analyse comparative de la pharmacocinétique des
sujets âgés et non âgés est en cours afin de mettre en évidence des
différences dans l’élimination du médicament (plus de 150 patients sont
inclus dans cette étude). Enfin, la mise en place de techniques de bilogie
moléculaire est en cours afin d’identifier de façon pré-thérapeutique,
les déficits en DPD (dihydropyrimidine deshydrogénase) responsables de
toxicités graves parfois mortelles.
2-2 Melphalan
Le melphalan reste le médicament de référence dans le
traitement du myélome. Il est également indiqué dans le traitement du
cancer de l’ovaire et de certaines tumeurs de l’enfant. Bien que cette
molécule soit administrée en perfusion de courte durée, celle-ci est un
bon candidat à la perfusion continue (demi vie courte, faible liaison aux
protéines plasmatiques, mode d’action …). Après avoir résolu le
problème de la mauvaise stabilité en solution par l’utilisation de
chlorure de sodium à 3 % et après avoir montré l’intérêt de cette
modalité d’administration in vitro sur cultures cellulaires de
myélome, d’ovaire et de prostate, nous avons évalué la faisabilité et
l’intérêt in vivo chez l’homme (perfusion de 24 heures).
La méthode de dosage a été optimisée et permet une utilisation en
pratique clinique. Un essai de phase I a été réalisé et à permis de
trouver une Dose Maximum Tolérée de 30 mg/m² (Pr S. Culine, Dr M. Fabbro).
Nous avons poursuivi par la mise en place d’un essai d’adaptation de
posologie avec un objectif de contrôle de la toxicité hématologique (Pr
S. Culine, Dr M. Fabbro). Cet essai se termine avec plus de 40 patients
inclus. Enfin, une étude de pharmacocinétique de population a été
réalisée permettant de réduire à l’avenir le nombre de prélèvements
et d’affiner la posologie à partir de données obtenues sur un grand
nombre de patients
2-3 Recherche des corrélations entre l’activité du CYP3A4, les
paramètres pharmacogénétiques, pharmacocinétiques et pharmacologiques de
l’irinotécan
L’irinotécan, anticancéreux dérivé de la
camptothécine, agit en inhibant les topo-isomérases 1. Après
administration, le devenir du médicament dans l’organisme est très
complexe et suit deux principales voies de métabolisation. Sous l’effet d’une
carboxylase, il donne un composé plus actif in vitro, le SN38, ensuite
détoxifié par l’UGT-1A1 hépatique. L’irinotécan peut aussi être
métabolisé par le cytochrome P450 3A4, en dérivés dépourvus d’efficacité.
De grandes variabilités interindividuelles dans la pharmacocinétique de l’irinotécan
ont pu être notées. Le but de notre étude est dans un premier temps de
rechercher les paramètres pharmacogénétiques des patients recevant de l’irinotécan
en se basant sur les mutations survenant sur la carboxylestérase, l’UGT-1A1,
ou la superfamille des transporteur ABC. Nous évaluerons aussi l’influence
de l’activité du CYP3A4 pour chaque patient à l’aide d’un test
phénotypique à base de déxaméthasone que nous avons mis au point. Notre
objectif sera finalement de démontrer que la recherche d’éventuelles
mutations ainsi que l’évaluation de l’activité enzymatique en
cytochrome P450-3A4 permettent de prédire le devenir de l’irinotécan
dans l’organisme. De plus, nous tenterons de proposer une nouvelle formule
de calcul remplaçant la surface corporelle et permettant d’assurer l’efficacité
du traitement en limitant sa toxicité.
2-4 Recherche des déterminants pharmacologiques, en
particulier pharmacocinétique et pharmacogénétique, liés à la
résistance à l’imatinib :
L’imatinib est un médicament innovant, inhibiteur de
tyrosines kinases, commercialisé actuellement dans le traitement de la
leucémie myéloïde chronique et le traitement de tumeurs stromales
gastro-intestinales.
L’efficacité clinique, en particulier dans la LMC, est
remarquable, mais un certain nombre de patients présente une résistance au
traitement. Les mécanismes de résistance sont nombreux et peuvent être
schématiquement décrits par des mutations et/ou amplifications géniques,
ou des modulations d’expression des enzymes du métabolisme et des
protéines de transport.
Notre objectif premier serait de préciser la
pharmacocinétique du produit puis d’explorer certains mécanismes de
résistances afin de les caractériser et d’évaluer leur importance sur
le plan clinique.
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